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Resumos

Atletas de elite são reconhecidos como fenômenos esportivos e o potencial para atingir níveis superiores de performance no esporte está parcialmente sob o controle de genes.

A excelência atlética é essencialmente multifatorial e determinada por complexas interações entre fatores ambientais e genéticos.

Existem aproximadamente 10 milhões de variantes genéticas dispersas por todo o genoma humano e uma parcela destas variantes têm demonstrado influenciar a responsividade ao treinamento físico.

Os fenótipos de performance física humana parecem ser altamente poligênicos e alguns estudos têm comprovado a existência de raras combinações genotípicasplatincasinoatletas.

No entanto, os mecanismos pelos quais genes se interagem para amplificar a performance física são desconhecidos.

O conhecimento sobre os genes que influenciam a treinabilidade somado ao potencial uso indevido dos avanços da terapia gênica, como a possível introdução de genesplatincasinocélulas de atletas, fez surgir o termo doping genético, um novo e censurado método de amplificação da performance física, além dos limites fisiológicos.

Aumentos na hipertrofia muscular esquelética e nos níveis de hematócrito estão sendo conseguidos através da manipulação da expressão de genes específicos, mas a grande parte das impressionáveis alterações foi obtidaplatincasinoexperimentação com animais de laboratório.

A compreensão dos resultados científicos envolvendo genética, performance física humana e doping genético é uma difícil tarefa.

Com o propósito de evitar a contínua má interpretação e propagação de conceitos errôneos, esta revisão, intencionalmente, vem discutir as evidências científicas produzidas até o momento sobre o tema, permitindo a compreensão do atual "estado da arte"ARTIGO DE REVISÃO

Genética, performance física humana e doping genético: o senso comum versus a realidade científica

Rodrigo Gonçalves Dias

Laboratório de Genética e Cardiologia Molecular; Unidade de Hipertensão e Unidade de Reabilitação Cardiovascular e Fisiologia do Exercício - Instituto do Coração - InCor (HCFMUSP) - São Paulo/SP, Brasil.

GENEs of HIGH Performance - Polícia Militar do Estado de São Paulo; São Paulo/ SP; Brasil.

Laboratório de Estudo Cardiovascular - Departamento de Fisiologia e Biofísica/IB; Universidade Estadual de Campinas (Unicamp) - Campinas/SP, BrasilRESUMO

Atletas de elite são reconhecidos como fenômenos esportivos e o potencial para atingir níveis superiores de performance no esporte está parcialmente sob o controle de genes.

A excelência atlética é essencialmente multifatorial e determinada por complexas interações entre fatores ambientais e genéticos.

Existem aproximadamente 10 milhões de variantes genéticas dispersas por todo o genoma humano e uma parcela destas variantes têm demonstrado influenciar a responsividade ao treinamento físico.

Os fenótipos de performance física humana parecem ser altamente poligênicos e alguns estudos têm comprovado a existência de raras combinações genotípicasplatincasinoatletas.

No entanto, os mecanismos pelos quais genes se interagem para amplificar a performance física são desconhecidos.

O conhecimento sobre os genes que influenciam a treinabilidade somado ao potencial uso indevido dos avanços da terapia gênica, como a possível introdução de genesplatincasinocélulas de atletas, fez surgir o termo doping genético, um novo e censurado método de amplificação da performance física, além dos limites fisiológicos.

Aumentos na hipertrofia muscular esquelética e nos níveis de hematócrito estão sendo conseguidos através da manipulação da expressão de genes específicos, mas a grande parte das impressionáveis alterações foi obtidaplatincasinoexperimentação com animais de laboratório.

A compreensão dos resultados científicos envolvendo genética, performance física humana e doping genético é uma difícil tarefa.

Com o propósito de evitar a contínua má interpretação e propagação de conceitos errôneos, esta revisão, intencionalmente, vem discutir as evidências científicas produzidas até o momento sobre o tema, permitindo a compreensão do atual "estado da arte".

Palavras-chave: genes, variantes genéticas, performance física, atletas de elite, doping.

INTRODUÇÃO

Atletas que se destacam no mundo do esporte de alto rendimento são reconhecidos como "fenômenos" pelo senso comum.

Esta caracterização parece ser coerente, uma vez que tornar-se um talento extraordinário no esporte é algo raro e alcançável por uma pequena parcela de todos que o almejam ser.

Exemplo disso é o fato de que, medalhistas olímpicos e recordistas mundiais são os outliers de um grupo já seletivo e que se destaca dentre os atletas engajadosplatincasinomodalidades esportivas específicas.

Embora este raciocínio tenhaplatincasinofundamentaçãoplatincasinopontos meramente observacionais, a visão do senso comum não deixa de estar correta uma vez que a performance física humana pode ser fundamentadaplatincasinocomprovações científicas.

Há quem ousou dizer que atletas são pessoas comuns que nascem e são preparadas para serem atletas, levantando a possibilidade de que a performance física e a destreza esportiva são exclusivamente o resultado de horas despendidasplatincasinoconcentração e treinamento físico(1).

Estes autores admitem que a estatura e outras características estruturais corporais favorecem o sucessoplatincasinodeterminadas modalidades esportivas, mas reforçam o fato de que a assiduidade ao treinamento físico é um fator importante e que pode sobrepor-se a qualquer contribuição proveniente dos genes.

No entanto, é pouco provável que esta teoria corresponda à realidade a partir do momentoplatincasinoque a performance física humana é reconhecida como um fenótipo multifatorial, ou seja, controlada pela interação entre diversos fatores ambientais e determinada por fatores genéticos.

Em termos práticos, o treinamento físico (um fator ambiental) comprovadamente induz adaptações morfofuncionais nos diversos sistemas fisiológicos, mas o grau da adaptação depende das interações entre múltiplos genes, que porplatincasinovez são modulados por múltiplas variantes genéticas.

A identificação dos genes e variantes genéticas com potencialplatincasinoinfluenciar variáveis fisiológicasplatincasinoresposta ao treinamento físico é a base para a compreensão do que vem a ser o potencial genético de um atleta.

Nesta nova era, a da medicina genômica, o mapeamento e sequenciamento do DNA tornou possível rastrear o genoma humano com a intenção de identificar estes genes e as variantes genéticas que o afetam e, consequentemente, caracterizar geneticamente os "fenômenos" do esporte de alto rendimento.

Toda esta tecnologia laboratorial ainda tornou realidade a manipulação de genes, uma estratégia desenvolvida para fins terapêuticos, mas referida no mundo esportivo como "doping genético".

A partir deste contexto, movidos pela ansiedade somada à dificuldade de compreensão do tema, uma parcela da comunidade esportiva vem emitindo comentários e opiniões que não correspondem à realidade das comprovações científicas alcançadas até o momento.

Porplatincasinovez, a mídia, movida pela relevância do tema "Genética, Performance Física Humana e Doping Genético" e fundamentadaplatincasinoconceitos errôneos, tem propagado uma realidade distorcida.

O produto final é um ciclo crescente de informações irreais e que alimentam a imaginação dos que vislumbram a utilização de substâncias e métodos ilícitos hightech para induzir aumento de performance física, além dos limites fisiológicos.

Mediante a simplificação dos conceitos completos da genômica funcional é possível elaborar um cenário compreensível e real.

No entanto, esta simplificação necessariamente deve vir acompanhada de fundamentação científica para que afirmações, como as que seguem, não oculte a ciênciaplatincasinomeio às falsas aparências.

"O uso de determinados recursos ergogênicos ilícitos (ex.

esteroides anabólicos androgênicos, GH, IGF) reverte a genética desfavorável de um indivíduo; atletas têm genes que nós pessoas comuns não temos; mutações genéticas alteram de forma semelhante todas as funções fisiológicas do organismo; olhando para aquele atleta é possível ver queplatincasinogenética é favorável; um atleta imbatível nascerá se previamente seus pais forem submetidos ao doping genético; o doping genético não destrói o organismo, como o uso de drogas o faz; o doping genético altera os genes dos atletas."

Estas frases exemplificam algumas das informações veiculadas livremente como absolutas verdades, a respeito do cenário do esporte de alto rendimento.

Esta revisão tem como objetivo censurar as falsas afirmações no que se refere ao tema Genética, Performance Física Humana e Doping Genético, proporcionando o entendimento do atual e real "estado da arte".

Parte das explicações foi simplificada para minimizar as dificuldades de entendimento sobre a genética.

Intencionalmente,platincasinocada tópico explorado faz-se referência à forma correta dos conceitos errôneos do senso comum, no sentido de estimular as discussões com fundamento científico.

GENÉTICA

Pessoas "comuns" e atletas de elite têm absolutamente os mesmos genes.

O que o genoma de atletas pode apresentar de diferente,platincasinocomparação ao genoma das pessoas "comuns", são variantes no código dos genes específicos envolvidos na modulação dos fenótipos de performance física.

A conclusão do mapeamento e sequenciamento do genoma humano tem seu TODOSmarcoplatincasino2004, anunciada pelo International Human Genome Sequencing Consortium na edição de outubro do periódico Nature(2).

O DNA humano contém aproximadamente 3,1 bilhões de pares de bases (A - adenina; G - guanina; C - citosina; T - timina) divididosplatincasino20-25 mil genes.

Após transcrita, a sequência de nucleotídeos de cada gene é traduzidaplatincasinouma sequência polipeptídica, dando origem a uma proteína específica.

O genoma humano contém quase 10 milhões de polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs - single nucleotide polymorphisms).

No entanto, nem todo os SNPs são reconhecidos como funcionais, ou seja, nem todos têm potencialplatincasinoafetar a expressão de um gene ou a função da proteína codificada por um gene mutante.

Sendo assim, dentre as quase 10 milhões de variantes genéticas existentes, apenas uma parcela delas poderia influenciar um fenótipo específico(3).

Exemplificando, a variante C34T do gene da AMP deaminase (AMPD1; cromossomo 1p13-p21) do tipo nonsense, transição do nucleotídeo C T na posição 34 do exon 2, resultaplatincasinoum stop codon e, consequentemente, interrupção prematura da síntese proteica.

Indivíduos homozigotos para o gene mutante (genótipo TT) apresentam atividade da enzima AMPD1 inferior a 1% da encontrada nos indivíduos wild-type (genótipo CC).

Pelo fato de este gene estar envolvido na manutenção das necessidades energéticas da musculatura esquelética durante atividade contrátil, a variante C34T do gene AMPD1 poderia influenciar a performance físicaplatincasinomodalidades esportivas específicas.

A compreensão sobre como variantes genéticasplatincasinoalguns genes específicos podem influenciar a performance física de atletas de elite foi previamente descrita e leitores interessados podem remeter-se à revisão de Dias et al.(4).

Seguindo o raciocínio de que variantes genéticas podem afetar a responsividade ao treinamento físico, aproximadamente 200 variantesplatincasinogenes específicos já foram identificadas e mostraram influenciar os fenótipos de capacidade cardiorrespiratória, resistência, força e potência muscular e intolerância ao exercício físico(5).

Os fenótipos de capacidade cardiorrespiratória, resistência, força e potência muscular e intolerância ao exercício físico são multigênicos, ou seja, controlados por vários genes.

As adaptações fisiológicasplatincasinoresposta ao treinamento físico acontecem como consequência das alterações de expressão gênica.

Cada gene com expressão alterada contribui com uma parcela da modulação total que ocorreplatincasinoum fenótipo.

A grande maioria destas 200 variantes identificadas é proveniente de estudos de associaçãoplatincasinogenética que testaram o potencial que uma variante genéticaplatincasinoum gene isolado tem de afetar um fenótipo multigênico.

Como resultado, foram identificados genes que conferem desde pequena a moderada participação na regulação daqueles fenótipos.

Em termos práticos, isto equivale dizer que o somatório da influência de cada variante genética do conjunto de genes envolvidos na modulação da capacidade cardiorrespiratória é quem determinará o grau da adaptação ao treinamento físico.

Vale ressaltar que, eventualmente, uma única variante genéticaplatincasinoum gene específico pode apresentar grande participação na regulação de um fenótipo multigênico.

Um atleta olímpico e recordistaplatincasinodeterminada modalidade pode apresentar variantes genéticas que amplificam ou inibem determinadas funções fisiológicas.

Esta bagagem genética só pode ser conhecida mediante a genotipagem do atleta.

As discussões relacionadas à influência da genética na determinação do biotipo tornam-se relevante no contexto da detecção de talentos esportivos com base na análise genética, mas pouco contribuem para o entendimento de como a genética influencia a performance física humana.

Fatores genéticos e ambientais contribuem para a modulação das dimensões e da composição corporal(6).

Estudos de agregação familiar e herdabilidade demonstram que as características morfológicas como estatura e comprimento dos ossos e membros estãoplatincasinogrande parte sob o controle de genes.

No entanto, o cenário completo das variantes genéticas e as interações gene-gene e genes-ambiente nas diferentes fases do desenvolvimento são pouco conhecidos.

Considerando que modalidades esportivas distintas exigem biotipos específicos, um indivíduo pode apresentar as variantes genéticas necessárias para a determinação das exatas dimensões corporais, mas não necessariamente as variantes genéticas que afetam a responsividade ao treinamento físico.

Dentre os genes e suas respectivas variantes genéticas identificadas até o momento, alguns parecem favorecer o desenvolvimento de alta performance físicaplatincasinomodalidades que exigem força/potência e outrosplatincasinomodalidades que exigem resistência.

Como estes fenótipos são multigênicos, quem sabe a existência de um atleta geneticamente perfeito estaria na dependência do número de variantes genéticas favoráveis e desfavoráveis, presentesplatincasinoseu genoma.

A frequência de variantes genéticasplatincasinodiferentes genes envolvidos na modulação da performance física apresenta grande variação.

Exemplo disso são os genes da proteína desacopladora 2 (UCP2 - uncoupling protein 2; cromossomo 11q13) e do receptor-a 2 adrenérgico (ADRA2A - alpha - 2A - adrenergic receptor; cromossomo 10q24-q26)platincasinoque a frequência dos genótipos que favorecem a performance física pode chegar a 17% e 62%, respectivamente(7,8).

Neste caso, um determinado indivíduo tem 62% de chance de apresentar o genótipo 6.7/6.7 do gene ADRA2A.

No entanto, a probabilidade de este mesmo indivíduo apresentar o genótipo 6.7/6.

7 do gene ADRA2A mais o genótipo V/V para o gene UCP2 é de 10,5%.

Cada genótipo de preferência acrescentado resultaráplatincasinoqueda multiplicativa do cálculo de probabilidade combinada, supondo a independência dos alelos.

Atualmente, variantes genéticasplatincasino23 genes mostraram influenciar o fenótipo de resistência.

Williams e Folland(9), utilizando-se do mesmo raciocínio acima, demonstraram que a probabilidade de um indivíduo vir a apresentar os genótipos de preferência para os 23 genes, ou seja, ser o portador do "ótimo perfil poligênico para resistência" é extremamente pequena, de 8,2x10-14%.

Isso significa que a chance de a população mundial apresentar os 23 pares de alelos de preferência é de umaplatincasino1.212 trilhões.

Ou seja, a população mundial necessitaria ser aproximadamente 200 mil vezes maior para que este indivíduo geneticamente favorecido aparecesse.

No entanto, nas reais circunstâncias seria improvável que o "ótimo perfil poligênico para resistência" existisseplatincasinoum único indivíduo no mundo.

Gonzalez-Freire et al.

(10) genotiparam sete atletas de long race da modalidade cross-country para sete variantes genéticas (genes ACTN3, ACE, PPARGC1A, AMPD1, CK-MM, GDF-8 e HFE) associadas à performance físicaplatincasinoprovas de resistência.

Curiosamente, apenas o campeão mundial de 2007, reconhecido porplatincasinoalta performance durante o ano 2008 eplatincasinoadições anteriores, apresentou os sete genótipos de preferência, sugerindo que parte do seu sucesso pode ser atribuída à rara combinação genotípica.

Estudos caso-controle, que demonstram maior frequência de variantesplatincasinogenes associados à performance físicaplatincasinoatletas, quando comparados a indivíduos da população geral, somado aos achados sobre a rara combinação genotípicaplatincasinoatletas, sustentam a afirmação de que a genética é o determinante indispensável para a excelência no esporte de alto rendimento.

Interessantemente, um indivíduo portador do maior número de genótipos associados à performance física não necessariamente estaria representandoplatincasinonação no esporte de alto rendimento.

A bagagem genética somada às oportunidades e ao contexto social e econômico são quem evidenciam um atleta.

Talvez o maior talento esportivo existente no mundo nunca tenha sido estimulado a explorar o seu potencial atlético.

Uma positiva associação entre uma varianteplatincasinoum gene e uma resposta fisiológica indica que tal variante tem participação na modulação de um determinado fenótipo de performance física.

No entanto, esta positiva associação não diz o quanto aquele gene participa da modulação do fenótipo.

Além disso, um mesmo gene pode ser expresso e modular dois ou mais fenótipos distintos e ter diferentes percentuais de participação na modulação dos mesmos.

Genes podem apresentar efeito pleiotrópico.

Exemplo disso é o gene do angiotensinogênio (AGT; cromossomo 1q42-q43) envolvido tanto no remodelamento cardíaco quanto na reatividade vascular.

Basicamente, nos tecidos locais e na circulação sanguínea, o AGT é clivadoplatincasinoangiotensina I pela renina.

Porplatincasinovez, angiotensina I é convertidaplatincasinoangiotensina II pela enzima conversora de angiotensina (ACE).

Angiotensina II ativa receptores específicos localizados na superfície das células cardíacas e do músculo liso vascular, induzindo hipertrofia cardíaca e vasoconstrição, respectivamente.

Um polimorfismo de nucleotídeo único (transição T?C), resultante na substituição do aminoácido metionina (M) por treonina (T) no códon 235 (M235T), vem sendo associado a níveis aumentados de AGT(11).

Recentemente, Alves et al.

(12) verificaram que indivíduos saudáveis portadores do genótipo TT apresentam maior hipertrofia de ventrículo esquerdoplatincasinoresposta ao treinamento físico de resistência, quando comparado aos genótipos MM/MT.

Utilizando-se desta mesma população, Dias et al.

(13) identificaram não haver influência desta variante genética no fenótipo de reatividade vascular.

A vasodilatação muscular induzida pelo exercício físico é semelhante entre os genótipos MM, MT e TT.

Em adição, a melhora na resposta vasodilatadora induzida pelo treinamento físico não foi diferente entre os genótipos.

Estes resultados sustentam a afirmação de que uma mesma varianteplatincasinoum único gene tem participação distinta na modulação de dois fenótipos.

Conforme mencionado anteriormente, genes envolvidos na modulação de fenótipos multigênicos, como os de performance física humana, apresentam de pequena a moderada participação na regulação dos mesmos, mas, eventualmente, uma única variante genéticaplatincasinoum gene específico pode apresentar grande participação na regulação destes fenótipos.

Durante atividade muscular contrátil, parte do aumento na demanda energética é sustentada por ajustes cardiovasculares.

O aumento do débito cardíaco somado à vasodilatação muscular garante maior redirecionamento de fluxo sanguíneo para a musculatura esquelética.

A reatividade vascular é um fenótipo multigênico modulado por forças constritoras e dilatadoras.

Dentre as dilatadoras, o óxido nítrico (NO) sintetizado nos vasos pela isoforma endotelial da enzima óxido nítrico sintase (eNOS) é reconhecido como uma das mais importantes (figura 1a).

A variante G894T do gene da eNOS (cromossomo 7q36) resulta na transição do aminoácido glutamato (Glu) por aspartato (Asp) na posição 298 (Glu298Asp) da sequência polipeptídica da enzima.Dias et al.

(2009)(14) verificaram que indivíduos portadores do genótipo TT (Asp/Asp) apresentam prejudicada vasodilatação muscular.

Análises subsequentes in vivo comprovaram o fato inédito de que o NO é responsável por aproximadamente 90% da vasodilatação muscular induzida pelo exercício (figura 1b).

Um exemplo de um único gene que, sinergicamente a outros genes, apresenta grande participação na regulação do fenótipo de vasodilatação.

Este contexto tornar-se-á importante nas discussões subsequentes relacionadas aos potenciais genes candidatos ao doping genético.

Características inatas e adquiridas

Um "fenômeno" esportivo é o resultado da adequada exploração do potencial genético, através de estímulos externos como treinamento físico e dieta, somado à adequada preparação mental.

Os debates relacionados às relativas contribuições das qualidades inatas versus experiências pessoais (Nature versus Nurture) para a determinação da máxima performance física, pouco acrescentam para o entendimento das particularidades dos atletas de elite.

A errônea tentativa de separação entre gene e ambiente somada às controversas entre relatos pessoais e argumentos científicos amplifica a problemática.

A edificação de "fenômenos" esportivos depende da interação entre genes e ambiente e,platincasinoadição, dos fatores psicológicos.

A compreensão exata do quanto cada fator contribui para a expressão do produto final, ou seja, de um "fenômeno" esportivo, é desconhecida.

Interessantemente, variantes genéticas também são encontradasplatincasinogenes com potencialplatincasinoinfluenciar as conexões neurais, podendo afetar características como humor, percepção de esforço, inteligência emocional, positivismo e agressividade.Lippi et al.

(15) atentam para o fato de que o sucesso no esporte de alto rendimento depende de atributos como habilidade no controle das emoções, coesão, maturidade, capacidade de antecipação e tomada de decisão.

Conjuntamente com a motivação e a persistência, estes atributos estariam ligados à performance mental.

A influência de variantesplatincasinogenes associados a fenótipos psicológicos vem sendo investigada.

Detalhes relacionados a este tópico são encontradosplatincasinoBryan et al.

(16) e Maliuchenko et al.(17).

O máximo rendimento de atletas de elite é determinado pela máxima exploração do seu potencial genético, através de estímulos externos, somado à máxima expressão da performance mental.

No entanto, o quanto cada fator irá contribuir para a edificação de um "fenômeno" esportivo estáplatincasinoparte na dependência da modalidade esportiva.

Modalidades esportivas distintas exigem de forma diferente dos componentes genético, ambiental e psicológico.

Talvez uma modalidade cíclica (ex.

100m atletismo) possa depender mais da máxima performance física e menos da coesão e tomada de decisão, quando comparada a uma modalidade acíclica (ex.futebol).

Nesta última, uma maior performance mental poderia resultarplatincasinosucesso até mesmo na ausência de uma performance física excepcional.

Independente deste detalhe, no mundo do esporte de alto rendimento predominao raciocínio de que o sucesso está na dependência da transposição dos limites fisiológicos, mesmo que para isso seja necessário o uso de substâncias e métodos não convencionais para a amplificação da performance física humana.

DOPING

Esforços foram feitos visando a criação de uma organização que pudesse promover, coordenar e monitorar as iniciativas contra o doping no esporte.

O Código Mundial Anti-Doping (World Anti-Doping Code) foi elaborado e implementado pela Agência Mundial Anti-Doping (WADA - World Anti-Doping Agency) no sentido de harmonizar as questões políticas e diretrizes do anti-doping para todas as modalidades esportivas eplatincasinotodos os países.

Em adição, a WADA responsabiliza-seplatincasinoemitir, a cada ano, uma lista atualizada dos compostos e procedimentos que caracterizam o doping.

O doping é definido como o uso ilícito de substâncias e métodos visando a amplificação artificial da performance física e/ou mental.

A intenção do controle anti-doping é a de zelar pela saúde dos atletas, além de promover igualdade na corrida pelo único propósito de vencer.

Recentemente, o termo doping genético foi introduzido na lista da WADA (Prohibited List - International Standard) como sendo um novo método passível de utilização para a modulação da performance física e que, portanto, estaria proibido.

De forma geral, o doping genético usufrui das avançadas estratégiasplatincasinotecnologia de transferência de genes, desenvolvida para prevenir e tratar doenças através da manipulação da expressão de genes específicos.

A WADA define o doping genético como sendo o uso não terapêutico de células, genes, elementos genéticos ou a modulação da expressão gênica com potencialplatincasinoaumentar a performance atlética.

As particularidades relacionadas à utilização das técnicas de terapia gênica para fins de doping serão revisadas no sentido de explicitar o real cenário do mundo do esporte de alto rendimentoplatincasinoum momentoplatincasinoque a possibilidade de criação de um atleta geneticamente modificado já é realidade.

Terapia gênica

A terapia gênica é caracterizada pela introdução de um material genéticoplatincasinocélulas no sentido de graduar a funcionalidade de um gene ou substituir um gene não funcional.

Esta estratégia foi desenvolvida e vem sendo aperfeiçoada com o propósito de prevenir, tratar ou aliviar os sintomas de doenças hereditárias ou desordens adquiridas.

Basicamente, conhecer a via de sinalização na qual um gene está envolvido, identificar uma possível mutação neste gene e comprovar a disfunção causada pelo gene mutante são os passos iniciais que justificam a utilização da técnica.

A terapia gênica pode ser realizadaplatincasinolinhagens de células germinativas ou somáticas.

A introdução (knock in) ou deleção (knock out) de um gene exógenoplatincasinocélulas germinativas resultará na propagação desta modificação para as novas células originárias.

Já modificações através da introdução de um gene exógenoplatincasinocélulas somáticas de um órgão ficariam restritas às células transfectadas.

No primeiro caso, gerações subsequentes herdariam as alterações genéticas, enquanto que, no caso da transfecção, estas alterações ficariam restritas ao indivíduo transfectado.

Por motivos técnicos e éticos, a aplicação da terapia gênicaplatincasinolinhagens de células germinativas de seres humanos não é permitida.

Por outro lado, a terapia gênicaplatincasinocélulas somáticas representa uma tecnologia promissora para a terapêutica, mas ainda com poucos resultados positivosplatincasinoestudos clínicos.

Algumas deficiências relacionadas ao método ainda não foram solucionadas, o que pode resultarplatincasinorisco de morte ou complicações oncogênicas, comoplatincasinocasos já relatados na literatura(18,19).

Embora as discussões relacionadas à criação de atletas perfeitos por manipulação do material genético de células germinativas já circundam o mundo do esporte de alto rendimento, o doping genético representa as possibilidades de manipulação de genesplatincasinolinhagens de células somáticas.

Em adição, dentre os possíveis genes candidatos ao doping nem todos seriam modulados utilizando-se da forma clássica da terapia gênica, que consiste na introdução de um gene exógenoplatincasinocélulas específicas no sentido de obter adequada expressão do mesmo.

Exemplo desta exceção é a miostatina (GDF-8, growth differenciation factor 8; cromossomo 2q32.

2) que pode beneficiar-se da forma não clássica, na qual, teoricamente, a inibição do gene GDF-8 por meio do silenciamento da expressão proteica deve ser conduzida para produzir o efeito hipertrófico desejado na musculatura esquelética.

A tecnologia para a produção de proteínas por meio da manipulação de genes já é realidade.

O fato do potencial efeito terapêutico destas moléculas estar ainda sendo testadoplatincasinoestudos pré-clínicos e clínicos, não exclui a possibilidade de que atletas já estejam fazendo uso das mesmas com o intuito de amplificar a performance física.

Laboratórios de biologia molecular já utilizam a terapia gênica para experimentação animal eplatincasinoestudos clínicos.

A minimização dos riscos relacionados ao método requer ambiente adequado com tecnologia apropriada para a preparação dos vetores de transdução e controle de segurança e toxicidade por meio de testes laboratoriais.

A permissão para a utilização da terapia gênicaplatincasinohumanos requer extremo controle e aprovação dos órgãos regulamentadores.

Esta rigorosidade visa reduzir os riscos de morte e desenvolvimento de doenças associadas ao vetor viral e ao gene exógeno, além de evitar possíveis replicações e recombinações de vírus competentes(20).

Mil quinhentos e trinta e sete investigações clínicas com terapia gênica para as mais variadas desordens estão sendo conduzidasplatincasinotodo o mundo(21).

A falta de total eficácia do método,platincasinoconsequência do somatório de pequenas deficiências como vida curta das células transfectadas, toxicidade e ativação da resposta imune e inflamatória ao vetor viral, explicamplatincasinoparte o fato da FDA (Food and Drug Administration) não ter aprovado para comercialização, até este momento, nenhum produto proveniente da manipulação de genes.

Embora o propósito terapêutico das técnicas de terapia gênica pareça agradar aqueles empenhados com os avanços nos processos de regeneração de tecidos lesados, a principal aplicação para o esporte de alto rendimento está mesmo sustentada no doping genético.

A diferença entre o uso da manipulação de genes visando terapêutica ou doping parece estar no fato de que o segundo, por natureza, não requer permissão, e a segurança não é uma real preocupação.

Desenvolvido para investigações terapêuticas, o Repoxygen é uma vetor carregado com o gene da eritropoietina (EPO) e controlado por um elemento responsivo à hipóxia (HRE - hipoxia-responsive element).

Rumores indicam que o Repoxygen já estáplatincasinocirculação no "mercado negro" e sendo utilizado para fins de amplificação artificial da performance física humana(22).

Estudos de Lasne et al.

(23) indicam a possibilidade de detecção do doping com o gene da EPO.

No entanto, até o momento, nenhum teste anti-doping foi implementado pela WADA, o que resulta na falta de evidências caso este doping genético já esteja realmente sendo utilizado.

Sistemas fisiológicos e genes candidatos ao doping

A musculatura esquelética parece ser o principal alvo para a terapia gênica e, consequentemente, o doping genético.

Além do estado pós-mitótico das células, o que garante maior período de expressão do gene exógeno(24), o tecido muscular é de fácil acessibilidade e bastante vascularizado(20).

Um músculo esquelético transfectado com determinado gene pode resultarplatincasinoefeito direto ou indireto sobre a performance física humana.

Isso equivale dizer que, se o gene de interesse resultarplatincasinohipertrofia ou modulação da tipagem de fibras, o efeito é direto.

Por outro lado, o músculo esquelético pode ser transfectado com o gene da EPO, exercendo efeito indireto sobre a performance física.

Neste caso, o maquinário das células musculares é apenas utilizado para transcrição do gene e tradução da proteína EPO, um hormônio com a função endócrina principal de induzir eritropoiese na medula óssea.

De forma geral, o doping genético permitiria ao atleta arquitetar os sistemas fisiológicos utilizando-se dos métodos direto e indireto para a modulação dos fenótipos musculoesquelético, cardiovascular, respiratório e sanguíneo.

A especificidade da modalidade esportiva na qual o atleta está inserido direciona o interesse pela amplificação da força e/ou potência ou resistência.

Posteriormente, o gene com potencialplatincasinodesencadear tal resposta seria determinado.

Conforme mencionado anteriormente, aproximadamente 200 variantesplatincasinogenes específicos foram identificadas até o momento e mostraram influenciar a performance física humana e a boa forma relacionada à saúde(5).

Esses genes são indicativos dos quais poderiam ser transfectados ou bloqueados no genoma humano, visando a amplificação da performance física (figura 2).

Como a performance física é controlada por um conjunto de genes, aqueles com maior percentual de participação na modulação de um determinado fenótipo seriam os alvos candidatos ao doping.

Basicamente, a amplificação das capacidades físicas força/potência ou resistência, além dos limites fisiológicos, pode ser alcançada com a modulação dos genes: eritropoietina (EPO; cromossomo 7q22), enzima conversora de angiotensina (ACE; cromossomo 17q23.

3), receptor ativado por proliferador de peroxissomo beta/delta (PPAR-ß /d; cromossomo 6p21.2-21.

1), coativadores transcricionais PGC-1a (PPARGC1A, cromossomo 4p15.

1) e -1ß (PPARGC1B, cromossomo 5q33.

1), a -actinina 3 (ACTN3; cromossomo 11q13.

1), fator de crescimento endotelial vascular (VEGF, cromossomo 6p12), fator de crescimento de fibroblasto (FGF, cromossomo 11q13.

3), fator de crescimento de hepatócito (HGF; cromossomo 7q21.

1), fator induzido por hipóxia 1a (HIF-1a ; cromossomo 14q21-q24), fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF1A; cromossomo 12q22-q23), interleucina 3 (IL3; cromossomo 5q31.

1), miostatina (GDF8; cromossomo 2q32.

2), folistatina (FST; cromossomo 5q11.

2) hormônio do crescimento 1 (GH1; cromossomo 17q24.

2) e fosfoenolpiruvato carboxiquinase (PEPCK-C; cromossomo 20q13.31).

Genes com potencialplatincasinoreduzir dor e processos inflamatórios causados por lesão e repetidos traumas também são alvos candidatos ao doping(20).

Animais versus atletas geneticamente modificados

Conforme mencionado anteriormente, as técnicas de terapia gênica ainda se deparam com problemas que inviabilizamplatincasinoliberação.

A maioria dos resultados terapêuticos promissores com potencialplatincasinoresultarplatincasinoamplificação artificial da performance física humana são provenientes de estudos pré-clínicos.

Em adição, os resultados expressivos são,platincasinogrande parte, provenientes de estudos com modelos de animais transgênicos para doenças humanas.

Não se pode esperar que modificaçõesplatincasinocélulas germinativas produzam resultados equivalentes aos verificados quando as modificações são realizadasplatincasinocélulas somáticas.

É improvável que a transfecção de um gene in vivo atinja todas as células somáticas de um tecido alvo.

A transfecção do gene IGF por vetor viralplatincasinomúsculo esquelético de rato(25) pode não desencadear o mesmo grau de hipertrofia quando comparado a um animal transgênico para o gene IGF(26).

Além disso, na transfecção por vetor viral, a resposta hipertrófica ocorreria apenas no local da aplicação e nas células transfectadas.

Estes resultados com animais sugerem o uso do gene IGF como uma possível estratégia terapêuticaplatincasinodoenças relacionadas às disfunções musculares.

Se os possíveis benefícios para pacientes com doenças musculares seriam reproduzíveisplatincasinoindivíduos saudáveis e atletas, esta questão é desconhecida.

Nenhum estudo clínico com terapia gênica com o gene IGF está sendo realizado neste momento(21).

No entanto, o potencial do gene IGFplatincasinocausar hipertrofia pode resultarplatincasinoganho extra de força/potência para atletas.

A introduçãoplatincasinoum atleta de um seguimento de DNA contendo gene que possa, quem sabe, duplicar a produção de uma proteína de interesse ou material genético que possa silenciar a produção de outra proteína, caracteriza o doping genético.

Além dos riscos intrínsecos do procedimento de terapia gênica para fins de doping, não existe comprovação de que este seja eficazplatincasinoproduzir o efeito fisiológico desejado.

A EPO, excretada principalmente pelo fígado, estimula a eritropoiese sustentando a manutenção dos valores fisiológicos de hemoglobina e hematócrito.

A transfecção do gene da EPO para a musculatura esquelética de macacos aumentouplatincasino75% o hematócrito(27).

Embora o estudo tenha comprovado a eficiência da transfecção do gene da EPOplatincasinoanimais de médio porte, os autores atentam para o fato de que estes resultados apenas facilitam o início das investigaçõesplatincasinoestudos com humanos.

Uma vez que a aquisição da máxima performance física éplatincasinoparte dependente do fornecimento de oxigênio para a musculatura esquelética, por meio da capacidade de transporte no sangue, hematócrito e hemoglobina elevados poderiam amplificar o desempenho principalmenteplatincasinoprovas de resistência.

No entanto, esta elevação, somada à desidratação associada ao exercício físico, aumenta a viscosidade do sangue.

Além de causar sobrecarga de trabalho cardiovascular, esta viscosidade aumentada pode resultarplatincasinobloqueio da microcirculação seguido de morte.

Receptores ativados por proliferador de peroxissomo (PPAR) são receptores nucleares envolvidos no controle da plasticidade da musculatura esquelética.

A isoforma PPAR-ß /d está envolvida com a modulação da tipagem de fibras musculares e com o estímulo da biogênese mitocondrial.

Em adição, o PPAR ß /d modula a expressão de genes envolvidos na síntese de enzimas reguladoras da captação e oxidação de ácidos graxos e de genes envolvidos na síntese das isoformas proteicas sarcoméricas, específicas das fibras de lenta contração.

Animais transgênicos para o gene PPAR-d apresentam amplificação da capacidade de resistência, com aumento de 67% e 92% no tempo de exercício e distância percorrida, respectivamente(28).Lunde et al.

(29) confirmaram o fato de que a tipagem de fibras musculares é modulada no sentido IIb IIa I, até mesmo com a transfecção do gene PPAR-dplatincasinocélulas somáticas.

Estes resultados, provenientes de modelos animais, demonstram que fadiga e resistência podem ser moduladas por manipulação genéticaplatincasinofibras musculares adultas eplatincasinoestado pós-mitótico, sugerindo que o uso do gene PPAR por atletas possa amplificar a performance físicaplatincasinoprovas de resistência, por aumentar a proporção de fibras musculares do tipo I.

O fator 8 de crescimento e diferenciação (miostatina), diferentemente do IGF e GH, limita o crescimento da musculatura esquelética e parece exercer duas funções distintas: 1) controlar o número de miofibras do músculoplatincasinodesenvolvimento na fase pré-natal; e 2) regular o processo hipertróficoplatincasinocélulas pós-mitóticas(30).

Animais knockout para o gene GDF-8, apresentam volume de massa muscular aproximadamente duas vezes maior,platincasinocomparação aos animais controle(31).

Este aumento parece resultar da combinação entre hipertrofia e hiperplasia das células musculares.

Em um outro estudo, animais knockout para o gene GDF-8 e knockin para o gene da folistatina apresentaram volume de massa muscular aproximadamente quatro vezes maior,platincasinocomparação aos animais controle(32).

A folistatina é um antagonista da miostatina e neste estudo comprovou modular o volume de massa muscular também por vias que não a da inibição da miostatina.

Conforme mencionado anteriormente, uma forma não clássica de terapia gênica para o GDF-8 seria com o uso do RNA de interferência (RNAi), um mecanismo que inibe a expressão do gene no estágioplatincasinoque ocorreria a tradução do RNAm na sequência polipeptídica.

Até o momento, resultados semelhantes aos verificadosplatincasinomodelos animais não foram reproduzidosplatincasinoinvestigações com humanos.

No entanto, os estudos apresentados sugerem que a inibição da miostatina e/ou transfecção com o gene da folistatina possa resultarplatincasinoaumento de performance física para atletas engajadosplatincasinomodalidades que exigem força/potência muscular.

As entrelinhas da genética, performance física humana e doping genético

A complexidade dos mecanismos celulares e das interações moleculares não permite que o raciocínio sobre a genética seja "linear".

Imaginemos que a natureza contrariasse as estatísticas e trouxesse ao mundo um único indivíduo que, já na fase adulta, descobrisse possuir os genótipos de preferência para os 23 genes, ou seja, ser o portador do "ótimo perfil poligênico para resistência".

Teoricamente, a exposição deste indivíduo à rotina de atletas maratonistas iria,platincasinopouco tempo, resultar no desenvolvimento de um "fenômeno" das provas de longa duração.

Surpreendentemente, este raciocínio poderia não corresponder à realidade.

A complexa interação entre gene e ambiente, somada a detalhes observacionais referentes ao histórico de vida de atletas de elite, sustentam a hipótese de que a máxima contribuição de uma genética extremamente favorável estaria na dependência do tempo de exposição destes genes ao estímulo do treinamento.

Simplificadamente, isso equivale dizer que o potencial de resposta dos genes na fase adulta estáplatincasinoparte na dependência do grau da "agressividade" com que estes genes foram estimulados desde a infância.

O doping com a transfecção do gene da EPO é pensado no sentido de aumentar a concentração das hemácias e, consequentemente, a capacidade de transporte de oxigênio no sangue.

Semelhante a um quadro de policitemia, esta conduta causa sobrecarga de trabalho para o sistema cardiovascular, além de aumentar o risco de morte.

Em adição, a diminuição do volume plasmático, como consequência da perda hídrica durante o exercício físico, aumenta ainda mais a viscosidade do sangue.

Uma fadiga central poderia aparecer precocemente como resultado da sobrecarga de trabalho cardíaco.

Se o benefício resultante do aumento da captação de oxigênio pelos tecidos periféricos superasse o desgaste cardiovascular causado pela densidade aumentada do sangue, seria razoável acreditar que o gene da EPO poderia resultarplatincasinoaumento de performance física.

No entanto, até o momento não existe comprovação para tal fato.

Alternativamente, um maior fornecimento de oxigênio para o músculoplatincasinoexercício poderia ser conseguido através do aumento do fluxo sanguíneo local.

Uma vez que o NO é responsável por aproximadamente 90% da capacidade de vasodilatação muscularplatincasinoresposta ao exercício, o gene da eNOS seria um candidato ao doping genético.

A transfecção com o gene da eNOS para a musculatura esquelética de membros inferiores de atletas de resistência poderia aumentar ainda mais a síntese do NO durante a prova, resultando em, quem sabe, duplicação da vasodilatação.

No entanto, queda na pressão de perfusão tecidual e na pressão arterial seriam os possíveis efeitos colaterais causados pelo excesso de resposta vasodilatadora.

No caso do uso da terapia gênica para fins terapêuticos, a preocupação com o efeito fisiológico causado pela transfecção parece não ser relevante a partir do momentoplatincasinoque o gene exógeno teria a função de normalizar a concentração de uma proteína, enzima ou hormônio.

Diferente do doping genético, na qual a intenção é elevar a concentração da proteína, enzima ou hormônio para valores acima das consideradas fisiológicas.

Neste caso, os possíveis efeitos alcançados na amplificação da performance física sempre estarão acompanhados de riscos iminentes para a integridade fisiológica do atleta.

CONCLUSÃO

Os avanços da genômica funcional vêm comprovar o que há tempos eram apenas suspeitas.

A excelência no esporte de alto rendimento, dependenteplatincasinoparte da máxima performance física, está sob o controle de genes.

Embora o rastreamento dos genes moduladores dos complexos fenótipos de performance física estejaplatincasinoandamento, já é possível compreender como variantesplatincasinogenes específicos modulam as adaptações ao treinamento físico, sustentando as hipóteses do porquê aqueles indivíduos mais responsivos se tornam os "fenômenos" do esporte.

A justificativa para a discussão isolada sobre o componente genético do atleta de alto rendimento sustenta-se na dificuldade de se tratar, ao mesmo tempo, de todos os tópicos que modulam estes complexos fenótipos.

Parece ter ficado claro no discorrer desta revisão que a excelência é consequência do somatório da máxima performance física com a máxima performance mental.

Atletas nascem como pessoas comuns e, se estimulados, são naturalmente selecionados para expressarplatincasinomáxima performance físicaplatincasinomodalidades específicas.

De forma geral, aqueles portadores de variantes genéticas com potencial influência na capacidade de força/ potência, pouco ou nenhuma chance teriam de se destacarplatincasinomodalidades que exigem da capacidade de resistência.

Embora a ciência venha confirmando o fato de que atletas de elite são o resultado de raras combinações genotípicas, o mundo do esporte ainda conta com o uso ilícito de substâncias e métodos com potencialplatincasinoamplificar de forma artificial a performance física, além dos limites impostos pela genética.

Em se tratando de doping genético, o grosso raciocínio de que dois genes produzem o dobro do resultado, justificaria a desenfreada busca pelo método.

A tecnologia para a manipulação de genes está disponível e a utilização do doping genético visando a criação de atletas geneticamente modificados já é realidade.

Laboratórios de biologia molecular, legalizados ou clandestinos, que estejam compactuando com o doping genético, podem estar utilizando-o mesmo sem a garantia de segurança e de resultados positivos para a amplificação da performance física humana.

A falta de casos comprovados de atletas geneticamente modificados não exclui a possibilidade de que estes atletas já estejam sendo "produzidos"platincasinolaboratório, uma vez que a WADA não implementou, até o momento, testes para o anti-doping genético.

Em adição, estes atletas geneticamente modificados não necessariamente estariam expressando performance física superior àquela limite, determinada naturalmente porplatincasinocombinação genotípica.

Todos os efeitos desejados de amplificação da performance físicaplatincasinohumanos com o uso da manipulação de genes são baseadosplatincasinoresultados provenientes de estudos com modelos animais ou investigações clínicas.

Se estes mesmos resultados seriam replicáveisplatincasinoindivíduos saudáveis e atletas, esta questão é desconhecida.

Observe que no tópico anterior "Animais versus atletas geneticamente modificados" as evidências são provenientes de estudos com modelos animais, o que permite apenas "sugerir" que tais efeitos poderiam ser alcançadosplatincasinoatletas.

Para o nosso conhecimento, as técnicas estão disponíveis e atletas geneticamente modificados podem estar circulando pelas arenas de competição.

No entanto, não se sabe se esses atletas estariam se beneficiando do doping genético.

Não existe comprovação de que os genes candidatos ao doping resultemplatincasinoreal amplificação da performance físicaplatincasinoatletas de elite.

As complexas evidências científicas somadas às inúmeras hipóteses geradas não são de fácil interpretação.

Os promissores resultados de amplificação da performance físicaplatincasinomodelos animais têm chamado a atenção daqueles envolvidos e interessados no esporte de alto rendimento.

Além de conceitos errôneos, hipóteses e teorias estão sendo propagadas como absolutas verdades.

De forma demasiada, as mesmas crenças propagadas para o doping convencional estão sendo reproduzidas com o doping genético.

Fere os princípios éticos a tentativa de investigação do uso da terapia gênicaplatincasinoatletas, com a intenção de comprovar aquelas hipóteses geradas.

Mesmo considerando que poucas são as "certezas"relacionadas ao contexto da genética, performance física humana e doping genético, os conceitos do senso comum não devem sobrepor-se às reais evidências científicas.

Todos os autores declararam não haver qualquer potencial conflito de interesses referente a este artigo.

Genótipo e Fenótipo - Genótipo é a constituição genética de um indivíduo, determinada pelo par de genes alelos, um recebido do pai e outro da mãe.

O fenótipo é a característica observável ao nível bioquímico, fisiológico ou morfológico, determinado pela interação entre os genes e o meio ambiente.

Variante Genética - Alteração na sequência de nucleotídeos de um alelo.

Pode ser referida com polimorfismo genético quando a frequência do genótipo mais raroplatincasinouma população é superior a 1%.

Genômica Funcional - Estudo das respostas fisiológicas com base na análise de genes.

SNP - Troca de um único nucleotídeo na sequência de bases de um gene.

Homozigoto e Heterozigoto - Homozigose refere-se a dois alelos de um mesmo gene com sequências de nucleotídeos idênticas.

Heterozigose refere-se a dois alelos de um mesmo gene com sequências de nucleotídeos diferentes.

PLEIOTROPISMO - termo designado à caracterização de um único gene envolvido na modulação de mais de um fenótipo.

CÉLULAS GERMINATIVAS E CÉLULAS SOMÁTICAS - Células germinativas ou reprodutivas possuem (n = haploides; 23 cromossomos) e são representadas por oócito e espermatozoides,platincasinohumanos e animais.

Células somáticas (2n = diploides; 2x23 cromossomos) são todas as células, excluindo as destinadas à formação de gametas (n).

TRANSFECÇÃO - Transferência de um gene exógeno para células somáticas.

PRÉ-CLÍNICO E CLÍNICO - As investigaçõesplatincasinoterapia gênica se dividem em: pré-clínico, fase na qual os testes são realizados utilizando-se de animais de laboratório; e clínico, fase na qual os testes são conduzidosplatincasinohumanos.

VETOR DE TRANSDUÇÃO - O vetor que conduzirá o gene exógeno ao tecido alvo é, normalmente, um vírus.

A utilização de vírus para a transdução é um dos métodos utilizados para a transferência de genes.

PÓS-MITÓTICO - Células somáticas não maisplatincasinodivisão celular.

TRANSGÊNICOS - Animais geneticamente modificados e que transmitem as modificações do genoma para gerações subsequentes.

POLICITEMIA - Aumento do hematócrito.

Pacientes com Chuvash Policitemia apresentam mutação no gene VHL, envolvido na regulação da transcrição do gene da EPO.